Склад

діюча речовина: ibrutinib;

1 капсула містить ібрутинібу 140 мг;

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, желатин, титану діоксид (Е 171), глазур фармацевтична, заліза оксид чорний (Е 172), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, амонію гідроксид, пропіленгліколь.

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром «0», непрозорі, що складаються з корпусу білого кольору та білої кришечки з написом «ibr 140 mg» чорним чорнилом. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01X E27.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ібрутиніб – потужний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK). Ібрутиніб формує ковалентний зв’язок із цистеїновим залишком (Cys 481) в активному центрі BTK, що призводить до стійкого пригнічення ферментативної активності. Тирозинкіназа Брутона, представник сімейства кіназ Тес, є важливою сигнальною молекулою шляхів метаболізму, що починаються з антигенних рецепторів В-клітин (BCR) та цитокінових рецепторів. Сигнальний шлях BCR задіяний у патогенезі деяких В-клітинних злоякісних пухлин, включаючи мантійноклітинну лімфому (МКЛ), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), фолікулярну лімфому та хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ). Ключова роль ВТК в сигнальній активності В-клітинних поверхневих рецепторів призводить до активації сигнальних шляхів, необхідних для міграції В-клітин, їх хемотаксису та адгезії. Доклінічні дослідження продемонстрували пригнічення ібрутинібом проліферації та виживання злоякісних В-клітин in vivo, а також міграцію клітин та їх адгезію до субстратів in vitro.

Лімфоцитоз. На початку терапії у більшості пацієнтів (75 %) з ХЛЛ, що отримували лікування препаратом Імбрувіка, спостерігалося оборотне збільшення кількості лімфоцитів (на ≥ 50 % від вихідного рівня з абсолютними значеннями вище 5000/мкл), що супроводжувалося зменшенням лімфаденопатії. Цей ефект також спостерігався у третини пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування, що отримували препарат Імбрувіка. Виявлений лімфоцитоз є результатом фармакодинамічної дії препарату, тому його не слід вважати прогресуванням захворювання у разі відсутності інших клінічних проявів. При обох захворюваннях лімфоцитоз звичайно розвивався протягом перших кількох тижнів застосування препарату Імбрувіка (медіана – 1,1 тижня) та зазвичай зникав з медіаною 8 тижнів у пацієнтів з МКЛ та 14 тижнів у пацієнтів з ХЛЛ. У деяких пацієнтів спостерігалося значне збільшення кількості циркулюючих лімфоцитів (> 400000/мкл).

У пацієнтів, які отримували препарат Імбрувіка для лікування макроглобулінемії Вальденстрема (МВ), лімфоцитоз не спостерігався.

Агрегація тромбоцитів іn vitro. У дослідженні in vitro ібрутиніб демонстрував пригнічення агрегації тромбоцитів, індукованої колагеном. Ібрутиніб не показав суттєвого гальмування агрегації тромбоцитів при застосуванні інших агоністів агрегації тромбоцитів.

Вплив на інтервал QT/QTc та електрофізіологію серця. Вплив ібрутинібу на інтервал QTc оцінювали у 20 здорових чоловіків та жінок у рандомізованому подвійно сліпому ретельному дослідженні інтервалу QTc з плацебо- та активним контролем. У надтерапевтичних дозах 1680 мг ібрутиніб не спричиняв клінічно значимого подовження інтервалу QTc. Найбільша верхня межа двостороннього ДІ 90 % початкових відкоригованих середніх відхилень для ібрутинібу та плацебо була менше ніж 10 мс. У цьому ж дослідженні спостерігалося скорочення інтервалу QTc, залежне від концентрації (- 5,3 мс (ДІ 90 %: -9,4, -1,1) при значенні C_max 719 нг/мл після прийому надтерапевтичної дози 1680 мг). 

Клінічна ефективність і безпека лікування

МКЛ.

Клінічну ефективність і безпеку препарату Імбрувіка у пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування оцінювали в одному відкритому багатоцентровому дослідженні ІІ фази за участю 111 хворих. Середній вік пацієнтів становив 68 років (у діапазоні від 40 до 84 років), 77 % були чоловічої статі, 92 % – європеоїдної раси. Пацієнти із загальним станом ≥ 3 за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) були виключені з дослідження. Медіана часу з моменту встановлення діагнозу становила 42 місяці, середня кількість курсів попереднього лікування – 3 (в діапазоні від 1 до 5 курсів), в тому числі 35 % пацієнтів попередньо отримували високодозову хіміотерапію, 43 % – бортезоміб, 24 % – леналідомід, а 11 % отримували трансплантацію аутологічних або алогенних стовбурових клітин. На початку дослідження 39 % пацієнтів мали велику пухлинну масу («bulky disease») (≥ 5 см), 49 % – високий бал ризику за спрощеною шкалою міжнародного прогностичного індексу для МКЛ (MIPI) та 72 % – прогресуючу стадію захворювання (із екстранодальним ураженням та/або залученням кісткового мозку) при скринінгу.