Склад

діюча речовина: руксолітиніб (ruxolitinib);

1 таблетка містить 5 мг, 15 мг або 20 мг руксолітинібу (у формі фосфату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі, вигнуті, від білого до майже білого кольору таблетки приблизно 7,5 мм в діаметрі з тисненням «NVR» на одному боці і «L5» — на іншому;

таблетки по 15 мг: овальні, вигнуті, від білого до майже білого кольору таблетки розміром приблизно 15,0 × 7,0 мм з тисненням «NVR» на одному боці і «L15» — на іншому;

таблетки по 20 мг: подовжені, вигнуті, від білого до майже білого кольору таблетки розміром приблизно 16,5 × 7,4 мм з тисненням «NVR» на одному боці і «L20» — на іншому.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори янус-кіназ (JAK).

Код АТХ L01E J01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Руксолітиніб є селективним інгібітором янус-кіназ (JAKs) JAK1 і JAK2 (значення IC₅₀ для ферментів JAK1 і JAK2 відповідно становлять 3,3 нмоль і 2,8 нмоль). Ці ферменти є посередниками в передачі сигналів ряду цитокінів і факторів росту, що є важливими для кровотворення та імунної системи. Мієлофіброз (МФ) та істинна поліцитемія (ІП) є мієлопроліферативними новоутвореннями, що, як відомо, супроводжуються порушенням регуляції в передачі сигналів за участю JAK1 і JAK2. В основі порушення регуляції лежать високі рівні циркулюючих цитокінів, які активують шлях JAK–STAT–мутації, при яких білковий продукт експресії мутантного гена набуває нових і патологічних функцій, такі як мутація JAK2V617F, а також призводять до виключення негативних регуляторних механізмів. У пацієнтів з МФ відзначається порушення регуляції в передачі сигналів за участю JAK незалежно від статусу щодо мутації JAK2V617F. Активаційні мутації JAK2 (V617F або екзон 12) спостерігаються більше ніж у 95% пацієнтів з ІП. Руксолітиніб інгібує передачу по JAK–STAT–шляху сигналів та проліферацію клітин у цитокінзалежних клітинних моделях гематологічних злоякісних новоутворень, а також цитокінзалежних проліферуючих клітин Ba/F3 шляхом експресії видозміненого білка JAK2V617F з IC₅₀, що знаходиться в діапазоні 80−320 нмоль.

Сигнальні шляхи JAK–STAT відіграють важливу роль у регуляції розвитку, проліферації та активації кількох типів імунних клітин, важливих для патогенезу РТПХ.

Фармакодинамічні ефекти

Руксолітиніб інгібує цитокініндуковане фосфорилювання STAT3 у цільній крові здорових добровольців і пацієнтів з МФ та ІП. Застосування руксолітинібу призводить до максимального пригнічення фосфорилювання STAT3 через 2 години після застосування препарату з поверненням показників фосфорилювання до значень, близьких до вихідного рівня, через 8 годин як у здорових добровольців, так і пацієнтів з МФ, що вказує на відсутність накопичення вихідного препарату або активних метаболітів. Підвищені на вихідному рівні значення маркерів запалення, що пов’язані з появою системних симптомів, таких як фактор некрозу пухлин α (ФНПα), інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та С-реактивний білок (СРБ) у пацієнтів з МФ, знижувалися після лікування руксолітинібом. З плином часу у пацієнтів з МФ ознаки рефрактерності до фармакодинамічних ефектів при лікуванні руксолітинібом не розвивалися. Так само у пацієнтів з ІП спостерігалося підвищення вихідних значень маркерів запалення, і ці значення знижувалися після лікування руксолітинібом. При ретельному вивченні величини QT-інтервалу у здорових добровольців не було виявлено жодних ознак подовження QT/QTc при застосуванні руксолітинібу одноразово в дозах, що перевищували терапевтичні (до 200 мг), що свідчить про те, що руксолітиніб не чинить ніякого впливу на серцеву реполяризацію.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Руксолітиніб належить до сполук класу 1 за Системою біофармацевтичної класифікації (BCS) з високою проникністю, високою розчинністю і швидким розчиненням. У ході проведення клінічних досліджень було з’ясовано, що руксолітиніб швидко всмоктується після перорального прийому з досягненням максимальної концентрації препарату в плазмі крові (C_max) приблизно через 1 годину після застосування дози препарату. З урахуванням даних дослідження балансу маси тіла людини всмоктування руксолітинібу після перорального застосування препарату у вигляді руксолітинібу або метаболітів, що утворюються під час першого проходження, становить 95% або більше. Середня C_max та загальна експозиція (AUC) руксолітинібу збільшувалися пропорційно протягом збільшення одноразової дози в діапазоні від 5 до 200 мг. Клінічно значущі зміни у фармакокінетиці руксолітинібу після прийому препарату з їжею з високим вмістом жирів не спостерігалися. Під час застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів середня C_max помірно знижувалася (на 24%), тоді як середнє значення AUC залишилося майже без змін (підвищення на 4%).

Розподіл

У пацієнтів з МФ та ІП середній об’єм розподілу у рівноважному стані становить приблизно 75 літрів. Клінічно значущі концентрації руксолітинібу при зв’язуванні з білками плазми крові (переважно з альбуміном) в умовах in vitro становлять приблизно 97%. Ауторадіографічне дослідження всього організму у щурів показало, що руксолітиніб не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Руксолітиніб в основному метаболізується за участю CYP3A4 (> 50%) з додатковою участю ферменту CYP2C9. Вихідна сполука є домінуючою формою в плазмі крові людини, являючи собою в кровообігу близько 60% речовини, пов’язаної з препаратом. В плазмі крові виявлені два основних і активних метаболіти, що становлять 25% і 11% AUC вихідної сполуки. Ці метаболіти мають від 1/2 до 1/5 пов’язаної з JAK фармакологічної активності вихідної сполуки. В цілому сума всіх активних метаболітів забезпечує до 18% загальної фармакодинаміки руксолітинібу. В клінічно значущих концентраціях руксолітиніб не пригнічує активність ферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не є потужним індуктором ферментів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4 з огляду на результати досліджень, проведених в умовах in vitro. Дані, отримані в умовах in vitro, вказують на те, що руксолітиніб може пригнічувати активність P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Виведення

Руксолітиніб в основному виводиться шляхом метаболізму. Середній період напіввиведення руксолітинібу становить приблизно 3 години. Після одноразового перорального застосування дози [¹⁴C]-міченого руксолітинібу здоровими дорослими виведення відбувалося переважно шляхом метаболізму, при цьому 74% радіоактивно міченої сполуки виводилося з сечею і 22% — з калом. Незмінена вихідна сполука становила менше 1% загальної радіоактивно міченої сполуки, що виводилася.

Лінійність/нелінійність

Пропорційність доз була продемонстрована в дослідженнях застосування одноразових та багаторазових доз препарату.

Особливі групи пацієнтів

Вплив площі поверхні тіла, віку, статі або раси

У дослідженнях за участю здорових добровольців різної статі і раси ніяких суттєвих відмінностей у фармакокінетиці руксолітинібу не спостерігалося. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з МФ ніякої очевидної залежності перорального кліренсу від віку чи раси пацієнта виявлено не було. Прогнозований пероральний кліренс у пацієнтів з МФ становив 17,7 л/год у жінок і 22,1 л/год у чоловіків з варіабельністю 39%. У пацієнтів з ІП кліренс становив 12,7 л/год з варіабельністю 42%. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з ІП ніякої залежності перорального кліренсу від статі, віку чи раси пацієнта виявлено не було. Кліренс становив 10,4 л/год у пацієнтів з гострою РТПХ та 7,8 л/год у пацієнтів з хронічною РТПХ, при цьому міжіндивідуальна варіабельність становила 49%. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з РТПХ ніякої залежності перорального кліренсу від статі, віку чи раси пацієнта виявлено не було. Експозиція збільшувалася у пацієнтів з РТПХ та низькою площею поверхні тіла (ППТ). У пацієнтів з ППТ, що становила 1 м², 1,25 м² та 1,5 м², прогнозована середня експозиція (AUC) була відповідно на 31%, 22% та 12% вищою, ніж у типової дорослої людини (1,79 м²).

Педіатрична популяція

Фармакокінетика препарату Джакаві у дітей (віком до 18 років) з МФ та ІП не встановлена. Фармакокінетичний профіль, що спостерігався у дітей з гострою або хронічною РТПХ, був порівнянним із таким, що відмічався в загальній популяції пацієнтів.

Руксолітиніб наразі не був досліджений у дітей віком до 12 років з гострою або хронічною РТПХ.

Порушення функції нирок

Функція нирок оцінювалася з використанням модифікованої дієти при захворюваннях нирок (MDRD) і кліренсу креатиніну. Після застосування одноразової дози руксолітинібу 25 мг його експозиція була схожою у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок та в осіб з нормальною функцією нирок. Проте значення AUC метаболітів руксолітинібу в плазмі крові, як правило, зростали зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок і були найбільш помітно збільшеними у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок. Невідомо, чи має значення збільшення експозиції метаболітів для питань безпеки. Зміна доз препарату рекомендується для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок і термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування препарату тільки в дні діалізу знижує експозицію метаболітів, а також фармакодинамічний ефект, особливо в дні між проведенням процедур діалізу.

Порушення функції печінки

Після застосування одноразової дози руксолітинібу 25 мг середнє значення AUC руксолітинібу збільшувалося у пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції печінки на 87%, 28% і 65% відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Чіткого взаємозв’язку між AUC препарату і ступенем порушення функції печінки з урахуванням балів за шкалою Чайлда — П’ю не виявлено. Термінальний період напіввиведення був подовжений у пацієнтів з порушенням функції печінки порівняно з контрольною групою здорових добровольців (4,1–5 години проти 2,8 години). Зниження дози препарату приблизно на 50% рекомендується для пацієнтів з МФ та ІП, що мають порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для пацієнтів з РТПХ та порушенням функції печінки, не пов’язаним із РТПХ, початкову дозу руксолітинібу слід зменшити на 50%.

Доклінічні дані з безпеки

Руксолітиніб було оцінено в фармакологічних дослідженнях безпеки, дослідженнях токсичності застосування повторних доз препарату, генотоксичності і токсичного впливу препарату на репродуктивну функцію, а також у дослідженнях канцерогенності. Органи-мішені, пов’язані з фармакологічною дією руксолітинібу в дослідженнях застосування повторних доз препарату, включають кістковий мозок, периферичну кров і лімфоїдні тканини. Інфекції, зазвичай пов’язані з імуносупресією, були відзначені у собак. Побічне зниження артеріального тиску, а також збільшення частоти серцевих скорочень було відзначено в дослідженні на собаках з використанням телеметричних вимірювань; побічне зниження хвилинного об’єму дихання було відзначено в дослідженні функцій респіраторного тракту у щурів. Допустимі межі доз препарату (на основі значень C_max незв’язаного препарату) з урахуванням рівня, при якому відсутній побічний вплив препарату, в дослідженнях на собаках і щурах були відповідно в 15,7 і 10,4 раза більшими, ніж максимальна рекомендована для людини доза 25 мг двічі на день. Наслідки впливу препарату при оцінці нейрофармакологічних ефектів руксолітинібу виявлені не були. У дослідженнях на тваринах застосування руксолітинібу призводило до зниження маси тіла плодів і підвищення рівня постімплантаційної втрати. Жодних доказів тератогенного впливу препарату в дослідженнях на щурах і кролях не виявлено. В той же час межі експозиції та найвища клінічна доза були низькими, тому порівняння результатів для людини є обмеженими. Наслідки впливу препарату на фертильність виявлені не були. У дослідженнях пренатального і постнатального розвитку тварин були виявлені незначно подовжений період вагітності, зниження кількості місць імплантації, а також народження меншої кількості приплоду. У приплоду спостерігалися знижені рівні середніх значень початкової маси тіла та короткий період зниженого середнього приросту маси тіла. У лактуючих щурів руксолітиніб та/або його метаболіти виділялися в грудне молоко в концентрації, що була в 13 разів вищою концентрації цих сполук у плазмі крові лактуючих самок. Руксолітиніб не виявив мутагенних або кластогенних властивостей. Руксолітиніб не виявив канцерогенних властивостей в трансгенній моделі (миші лінії Tg.rasH2).